mRNA技術(shù)因新冠疫苗一戰(zhàn)成名，但其潛力遠(yuǎn)不止于傳染病防控。近年來(lái)，mRNA腫瘤疫苗技術(shù)蓬勃發(fā)展，并在個(gè)性化醫(yī)療、罕見(jiàn)病治療等多個(gè)前沿醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中持續(xù)釋放潛力。特別是自擴(kuò)增mRNA（saRNA）、環(huán)狀RNA（circRNA）以及基于AI算法設(shè)計(jì)的個(gè)性化疫苗，正在成為全球生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)追逐的新高地。

常規(guī)mRNA、saRNA 和 CircRNA 結(jié)構(gòu)和封裝示意圖

(doi: 10.3390/v15081760.)

自擴(kuò)增mRNA（saRNA）——長(zhǎng)效表達(dá)的“智能工廠”

自擴(kuò)增mRNA（saRNA）是一種融合病毒復(fù)制機(jī)制的先進(jìn)mRNA平臺(tái)。通過(guò)在傳統(tǒng)mRNA結(jié)構(gòu)中引入病毒復(fù)制酶編碼序列，saRNA在細(xì)胞內(nèi)不僅能夠表達(dá)抗原蛋白，還能進(jìn)行自我復(fù)制，從而大幅增強(qiáng)表達(dá)水平與免疫持續(xù)性。這種機(jī)制使得saRNA疫苗在進(jìn)入宿主細(xì)胞后，相當(dāng)于建立了一座“抗原制造工廠”，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間、高強(qiáng)度的免疫刺激。

》技術(shù)亮點(diǎn)總結(jié)

• 低劑量高效表達(dá)：saRNA疫苗只需傳統(tǒng)mRNA疫苗約1/10劑量，便可誘導(dǎo)可觀的T細(xì)胞與抗體反應(yīng)。
• 天然佐劑效應(yīng)：擴(kuò)增過(guò)程中產(chǎn)生的雙鏈RNA可天然激活免疫應(yīng)答（如STING通路），減少外加佐劑需求。
• 應(yīng)用拓展：已在黑色素瘤、宮頸癌等腫瘤模型中驗(yàn)證療效，并用于狂犬病、埃博拉等傳染病疫苗研發(fā)。

當(dāng)前，Moderna、CureVac等生物科技公司正在積極推進(jìn)saRNA在腫瘤、傳染病等多領(lǐng)域的應(yīng)用。日本在2023年批準(zhǔn)的首個(gè)saRNA新冠疫苗，也為其在臨床應(yīng)用中的安全性和可行性提供了初步驗(yàn)證。

環(huán)狀RNA（circRNA）疫苗——穩(wěn)定性與長(zhǎng)效性的突破

環(huán)狀RNA疫苗利用RNA連接酶技術(shù)，將線性mRNA首尾連接成閉環(huán)結(jié)構(gòu)，消除5’帽和3’多腺苷酸尾，從而顯著增強(qiáng)了對(duì)核酸酶的抵抗能力，提高了體內(nèi)穩(wěn)定性和抗原持續(xù)表達(dá)。

相比傳統(tǒng)mRNA疫苗需要多次加強(qiáng)，circRNA疫苗能實(shí)現(xiàn)單劑長(zhǎng)效表達(dá)，適用于慢性疾病、腫瘤及資源受限地區(qū)的免疫需求。通過(guò)優(yōu)化內(nèi)部結(jié)構(gòu)，circRNA還能同時(shí)編碼多個(gè)抗原或免疫調(diào)節(jié)因子，提升廣譜性和治療靈活性，尤其適合異質(zhì)性腫瘤治療。

在罕見(jiàn)病領(lǐng)域，circRNA同樣展現(xiàn)潛力，如牛泰勒蟲(chóng)病動(dòng)物模型中取得良好防控效果。中國(guó)科學(xué)院研發(fā)的寨卡病毒circRNA疫苗，實(shí)現(xiàn)單劑接種激發(fā)強(qiáng)效持久免疫且無(wú)交叉抗體增強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)，推動(dòng)其在人類(lèi)疫苗和罕見(jiàn)病治療上的應(yīng)用。

》技術(shù)亮點(diǎn)總結(jié)

• 單劑長(zhǎng)效：環(huán)狀結(jié)構(gòu)賦予circRNA極佳的體內(nèi)穩(wěn)定性，單次接種即可實(shí)現(xiàn)持久免疫，避免傳統(tǒng)mRNA疫苗的多次加強(qiáng)接種需求。
• 多抗原表達(dá)：通過(guò)優(yōu)化啟動(dòng)子和連接序列，circRNA可編碼多種抗原或免疫調(diào)節(jié)分子，增強(qiáng)腫瘤治療的覆蓋率和效果。
• 罕見(jiàn)病潛力：circRNA疫苗在多種動(dòng)物模型中展現(xiàn)出優(yōu)異的防控能力，為罕見(jiàn)病的疫苗開(kāi)發(fā)提供了新的技術(shù)路徑。

腫瘤個(gè)性化mRNA疫苗——精準(zhǔn)醫(yī)療的里程碑

隨著AI算法與新抗原篩選技術(shù)的迅速發(fā)展，腫瘤個(gè)性化mRNA疫苗正成為精準(zhǔn)醫(yī)療的重要突破口。不同于“通用型”癌癥疫苗，個(gè)性化mRNA疫苗以患者自身腫瘤的基因突變?yōu)榘悬c(diǎn)，通過(guò)全外顯子測(cè)序（WES）定位獨(dú)有新抗原，結(jié)合AI進(jìn)行免疫原性預(yù)測(cè)與篩選，實(shí)現(xiàn)“一人一方”的定制治療。

這一策略不僅提升了靶向精度，還可與其他免疫療法協(xié)同增強(qiáng)治療效果。與此同時(shí)，個(gè)性化疫苗的研發(fā)流程已高度自動(dòng)化，從樣本采集、基因測(cè)序到AI設(shè)計(jì)與生產(chǎn)，最快可在1–2周內(nèi)完成，未來(lái)有望壓縮至48小時(shí)，顯著提升治療效率與臨床應(yīng)用可行性。

》技術(shù)亮點(diǎn)總結(jié)

• AI驅(qū)動(dòng)定制：結(jié)合全外顯子測(cè)序與AI預(yù)測(cè)，實(shí)現(xiàn)“個(gè)體化靶點(diǎn) + 高免疫原性”雙重精準(zhǔn)。
• 臨床突破：mRNA-4157聯(lián)合免疫療法將黑色素瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低49%；mRNA-5671在KRAS突變癌種中展現(xiàn)潛力。
• 極速制造：流程自動(dòng)化顯著縮短生產(chǎn)周期，助力定制疫苗快速臨床轉(zhuǎn)化。

泓迅生物mRNA合成服務(wù)
“設(shè)計(jì)至交付，賦能mRNA高效穩(wěn)定”

泓迅生物依托完備的Syno?合成平臺(tái)，提供從模板合成到體外轉(zhuǎn)錄的全套R(shí)NA服務(wù)。經(jīng)過(guò)密碼子優(yōu)化、5’加帽、3’加尾和核苷修飾，轉(zhuǎn)錄后的RNA可廣泛應(yīng)用于基因編輯、基因功能研究、基因診斷、結(jié)構(gòu)研究和核酸疫苗開(kāi)發(fā)等領(lǐng)域。

從新冠疫苗的爆發(fā)式應(yīng)用，到腫瘤、罕見(jiàn)病等高難度疾病領(lǐng)域的深入探索，mRNA技術(shù)正以多樣形態(tài)持續(xù)拓展應(yīng)用邊界。saRNA的低劑量高效、circRNA的長(zhǎng)效穩(wěn)定、AI個(gè)性化疫苗的精準(zhǔn)靶向，不僅為腫瘤與罕見(jiàn)病治療提供了全新可能，更將推動(dòng)醫(yī)學(xué)進(jìn)入“按需定制”的新時(shí)代。

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